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基因治疗无疑成为了当下生物医疗界最耀眼的明星之一，越来越多的大制药公司也纷纷重金投入基因治疗，如2018年诺华87亿美元收购AveXis，2019年罗氏43亿美元意向收购Spark等。根据FDA最近预计，到2025年每年将审批通过10至20种细胞和基因治疗产品上市。未来基因治疗产业可能会变得像今天的化药和抗体药产业一样“平常”，患者将多一种治疗可能性。

（一）基因治疗时代已经来临

基因治疗的概念由来已久。真正的基因治疗临床试验从90年代初才开始，这主要得益于七八十年代基因重组、病毒载体等方面技术的进步。随后的20余年见证了基因治疗曲折式的前进—---既有突破式疗效带来的临床试验数目的剧增，也有临床安全问题（主要是过度免疫反应引起的病人死亡和潜在的致癌风险）导致的行业发展停滞。直到2012年，EMA批准UniQure公司的Glybera上市，用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症，成为世界上第一个遗传疾病的基因治疗药物，标志着基因治疗开始进入一个新的时代。随后的几年，陆续有新的基因治疗产品获批上市，包括Strimvelis(2016, 重度联合免疫缺陷)，Luxturna(2017,视网膜疾病)，Zolgensma（2019，脊髓型肌肉萎缩），Zynteglo（2019，β-地中海贫血），这标志着基因治疗技术的进一步成熟，基因治疗的时代已经来临。

基因治疗

基因治疗是一类创新性疗法，通过将遗传物质转入病人特定细胞，达到治疗疾病的目的。

经典的基因治疗（指的是用健康的基因替代致病基因的治疗方法），能为上百种遗传疾病提供潜在的治愈。

这些遗传疾病既包括传统治疗手段几乎无法干预的罕见疾病，如Duchenne型肌营养不良(DMD)，脊髓性肌肉萎缩症(SMA)等；也包括罕见病里的“常见病”，如地中海贫血、血友病等，这些疾病通过传统疗法能一定程度控制病情，但这些疾病领域仍存在巨大的未满足临床需求。一方面，这些罕见病发病人群数量不少，以血友病为例，全球患者约40万人，2018 年全球血友病药物市场约 98 亿美元。另一方面，血友病患者需要频繁注射凝血因子，且需要终生用药，虽可一定程度控制疾病，但仍有出血风险。

值得一提的是，作为基因治疗技术的一部分，基因组编辑，特别是最近发展的单碱基编辑技术，能够对基因组进行直接的修正，未来有望极大扩展人们对于致病型突变的干预能力。

（二）基因治疗领域机遇和挑战

既然基因治疗的时代已经来临，那么未来的机遇和挑战主要在哪里？

广阔的治愈希望和应用前景：

1，基因治疗有望为数百种先天遗传罕见疾病提供潜在的一次性治愈可能。这些遗传疾病既包括人群稀少的罕见病种，如Duchenne型肌营养不良(DMD)，脊髓性肌肉萎缩症(SMA)；也包括较“常见”的罕见病种，如血友病（全球40万患者）、地中海贫血（中国30万患者）等。

2，基因治疗有望为多种后天性疾病提供全新的治疗方案。这些疾病包括肿瘤、神经退行疾病（如帕金森、亨廷顿病）、病毒感染（如HIV、流感）、心脏疾病、糖尿病等。针对这些疾病的研究，目前已进入临床或者即将进入早期临床。

3，基因组编辑等技术的突破将进一步拓展基因治疗的临床应用。作为基因治疗技术的一部分，基因组编辑，特别是最近发展的单碱基编辑技术，能够对基因组内源致病突变进行精准的修复，未来有望极大提升对于致病型突变的干预能力和范围，在临床治疗上具有更广阔的应用前景。

走进寻常，还需要突破：

1，商业化生产供应瓶颈：

基因治疗需要的载体剂量很大，特别是对于体内系统性给药的基因治疗。例如靶向肝脏的体内治疗通常需要约10的14次方载体基因组(vector genome，vg）。然而，病毒载体的生产过程非常复杂，过程中转染效率的低下、有限的细胞贴壁表面、包装的效率不高等因素都限制了载体大量生产和供应。另一方面，监管机构对基因治疗的化学、制造和控制(CMC)要求也非常高（如18年FDA因载体中存在衡量DNA片段中止Sarepta Therapeutics临床试验），客观上要求企业建立更高标准的生产过程。商业化生产是限制基因治疗行业整体发展的一个关键瓶颈，我们认为提供外部生产能力的CDMO企业未来在推动整体行业发展方面将起到关键作用。

2，支付难题：

生产的高成本、突出的疗效、市场独占期、患者人群数量少、患者长期监测和管理等因素使得基因治疗的定价都非常高。诺华的治疗SMA基因疗法Zolgensma，单次费用212.5万美元，第二是蓝鸟生物Zynteglo，单次180万美元，第三是Spark Therapeutics旗下Luxturna, 定价85万美元。基因疗法通常是一次性使用，这通常也意味着一次性费用。治疗的高定价，无论对于病人还是医保，都是巨大的挑战。基因治疗企业如今提出了多种付费方案，包括分期付款、延长付款、按疗效付费等。我们预计随着未来生产成本的逐渐降低，基因治疗的定价有望降低。而未来更加多样化、个性化的付款方案，也将预期会降低支付的难题。例如，一种可能的付款方案是，金融机构向付款人提供贷款，贷款利率反应了相关的风险。若治疗无法证明疗效或耐久性，付款人还可以选择停止还款。

3，目标病人群体快速减少：

和传统药物治疗方式不同，基因治疗一般情形是一次治疗并实现功能治愈，通常不需要重复治疗。一次性功能治愈的特点使得特定基因治疗药物的目标病人群体会在较短时间期内迅速减少。一旦主要的目标病人群体耗竭，基因治疗药物的主要需求将主要来自偶发的少数病人群体。这意味着基因治疗药物的需求不像传统药物稳定。需求不稳定的特点决定了未来研发企业需要更全面地考虑研发管线的组合以及开发计划。同时，我们预计，需求的不稳定未来也会驱使研发企业去开发单基因遗传病之外的更复杂的多基因遗传疾病。

4，技术方面显著进步，但仍有进一步改进空间：

经历了几十年的发展，基因治疗在技术上已克服了一些关键难点，如载体引起的免疫排斥反应问题。基因治疗的安全性和有效性已有了大幅的提高。目前的挑战包括如何提高病毒载体携带外源基因大小、进一步降低免疫排斥反应、提高载体组织靶向性、降低载体插入突变风险、降低基因组编辑脱靶效应等。

基因治疗创新公司的5项能力

目前，在基因治疗方面，国内已经涌现一批聚焦基因治疗的创新公司。在研发进度、技术积累、技术创新性方面，国内同国外确实还存在一定差距。而缩小这种差距，不仅需要外部资本和政策的助推，更需要企业有强大的内功。在发展过程中，磐霖认为企业的这5项能力比较关键，或者说对于这类企业，磐霖比较看重以下几方面：

载体设计和优化能力

载体同基因治疗的安全和有效性息息相关，其重要性不言而喻。以常用的体内治疗载体AAV为例，对其外部蛋白衣壳的改造可以实现组织靶向更高的特异性和更低的免疫排斥反应，提高治疗安全性；对AAV转基因盒的序列的改造可以提高转基因表达的效率，提高治疗效果。

多元化载体开发能力

我们认为关注各类载体技术的发展很重要，包括各类病毒载体以及非病毒载体（如裸露DNA、脂质体、纳米载体等）。企业应当适当开发自己常用载体系统之外的载体，从而降低载体相关的潜在系统性风险，并为潜在的机遇做好准备。以类似的领域siRNA领域为例，行业内公司早先年多采用的脂质体载体递送技术，但随后发现GalNAc载体递送技术（主要靶向肝源疾病）有更好的靶向性，安全有效性全面优于脂质体递送技术，脂质体载体技术逐渐被抛弃，回头看那些提前布局了GalNAc技术的企业发展都不错（如Dicerna, 包括我们磐霖投资的瑞博生物等），而没有布局GalNAc技术企业有些则陷入困境。

商业化生产能力

上文已经提到，商业化生产非常具有挑战，也是基因治疗发展的一个关键瓶颈，因此客观上对公司的商业生产能力提出了很高的要求。具体要克服的难点包括如何如何从细胞和病毒等杂质中纯化AAV载体，如何去除AAV空衣壳，如何克服不同批次载体的效力等。那些对商业化生产提前考虑并有丰富经验的企业未来将更具竞争力。

产品线规划能力

从战略上看，我们认为企业应该结合疾病市场情况、自身专业特长以及行业竞争等因素，做好产品管线规划，从而有效应对未来基因治疗目标人群需求的变化。

对疾病生物学理解能力

尽管单基因遗传病是由单个基因的活性变化引起的，这些变化引起的效果在时间（如不同的疾病阶段）以及空间上（如不同细胞、不同组织以及不同个体之间）却是多样性的。因此，开发有效和安全的基因药物前提之一，是在细胞、组织、个体水平上对疾病生物学有深刻的理解。因此，首先需要明确基因治疗所靶向的主要组织和特定细胞是什么。其次，更重要的是需要明确治疗疾病所需要的正常蛋白量范围是多少，这对于制定有效和安全的基因治疗方案比较关键。